Tra le numerose amicizie di Luciano Pavarotti, la Principessa Diana del Galles, moglie del principe Carlo, erede al Trono d'Inghilterra, con cui condusse una raccolta di fondi per la messa al bando delle mine antiuomo. Invitato a cantare in occasione della cerimonia funebre della principessa, egli declinò l'invito, dal momento che riteneva che non avrebbe avuto la possibilità di cantare appropriatamente «col dolore in gola».
Nel 2003 la compagna di Pavarotti, Nicoletta Mantovani, dà alla luce Alice Pavarotti, unica sopravvissuta ad un parto gemellare, in cui invece muore il figlio Riccardo. Il 13 dicembre 2003 Pavarotti sposa Nicoletta Mantovani con una sontuosa cerimonia nel teatro Comunale di Modena alla presenza di Bono, Zucchero e molti altri artisti.
Nel 2004, in occasione dell'addio ufficiale alle scene, al Metropolitan dove recitava la «Tosca» ha ricevuto molte ovazioni e all'Associated Press che chiedeva notizie e conferme sul suo ritiro ha risposto lapidariamente «Penso che sia l'ora». Nello stesso anno ha tenuto un concerto all'Arena di Pola in Croazia, dove due anni prima aveva anche cantato con Placido Domingo e José Carreras.
A febbraio del 2006 ha cantato durante la cerimonia di inaugurazione dei Giochi olimpici invernali di Torino e nel luglio dello stesso anno è stato operato d'urgenza in un ospedale di New York per l'asportazione di un tumore maligno al pancreas.
Nel 2007 si era stabilito nella sua villa di Modena, in cui cercava di condurre la sua lotta personale contro il cancro. Alcune affermazioni di quel periodo sembravano essere orientate verso un futuro positivo, ma una delle sue figlie rilasciò un'intervista a un settimanale affermando che il padre si stava ormai preparando all'ineluttabile decorso della malattia, peggiorata nell'agosto 2007, per la quale era stato anche ricoverato in ospedale.
Il 4 settembre aveva ricevuto il Premio per l'Eccellenza nella cultura, alla prima assegnazione e destinato alle massime personalità della cultura italiana.